Nació el 30 de mayo de 1951 en San Solano distrito de San Pedro del Paraná, departamento de Itapúa, aunque se crió en la ciudad de Encarnación.
Miembro de una familia humilde, sus padres, Guillermo Lugo y Maximina Mendez Fleitas (hermana del caudillo político Epifanio Méndez Fleitas, disidente del gubernamental Partido Colorado).
En 1969 obtiene el título de profesor de educación primaria. En 1970 ejerce la docencia en una escuela pública.
En marzo de 1971 ingresó en el Noviciado de los Misioneros del Verbo Divino. En setiembre de 1972 profesa sus primeros votos y en 1975 sus votos perpetuos en dicha congregación misionera.
En 1977 culmina sus estudios universitarios en la Universidad Católica Nuestra Señora de la Asunción, donde obtuvo el título de licenciado en Ciencias Religiosas.
Se ordenó sacerdote el 15 de agosto de 1977 y posteriormente se trasladó a la República del Ecuador para trabajar como misionero en la diócesis de la provincia andina de Bolivar.
Por esa época fue profesor y párroco en las localidades de Guaranda y Echeandía, donde vivió de cerca los problemas sociales y comenzó a interesarse por la Teología de la Liberación. Trabajó además, con uno de los exponentes en Ecuador de dicha corriente teológica, monseñor Leonidas Proaño, conocido en los Andes ecuatorianos como “el obispo de los pobres”.
A mediados de 1982 volvió al Paraguay y fue ayudante de maestro de novicios en el noviciado de la Congregación del Verbo Divino. En 1983 viajó a Roma para realizar estudios de Espiritualidad y Sociología, y se licenció en Sociología con especialización en Doctrina Social de la Iglesia en la Universidad Gregoriana.
Volvió al Paraguay en 1987 donde ejerció como profesor del Instituto Superior de Teología de Asunción, fue miembro de la Comisión Doctrinal de la Conferencia Episcopal Paraguaya y del equipo de Reflexión Teológica del Consejo Episcopal Latinoamericano (CELAM). En 1992 fue nombrado superior provincial de los Misioneros del Verbo Divino en Paraguay y vicepresidente de la Confederación de Religiosos del Paraguay.
El 17 de abril de 1994 fue ordenado obispo y asignado a la diócesis de San Pedro, una de las regiones más pobres del país, donde se destacó por su apoyo a los campesinos sin tierra en unos momentos de fuerte conflictividad rural.
El mismo, en aquella época, era considerado un representante de la iglesia progresista paraguaya, fue también el responsable de las Comunidades Eclesiales de Base del Paraguay.
El 11 de enero del 2005 el Papa Juan Pablo II acepta su renuncia y pasa a ser obispo emérito de la Diócesis de San Pedro.
En marzo de 2006 impulsó la organización de Resistencia Ciudadana, que agrupó a los principales partidos políticos de la oposición, las cinco centrales sindicales y más de un centenar de asociaciones civiles del Paraguay.
Como líder de Resistencia Ciudadana, el 29 de marzo de 2006 Lugo consiguió reunir a miles de personas en una marcha de protesta contra el presidente paraguayo Nicanor Duarte Frutos. En junio de 2006 lidera la creación de un movimiento de concertación nacional con el objetivo de terminar con 60 años de poder del Partido Colorado.
El 18 de diciembre de 2006 presentó su renuncia al ministerio sacerdotal y episcopal y el 25 anunció su ingreso oficial en la política con miras a las elecciones generales de 2008. Su petición de volver al estado laical, sin embargo, no fue aceptada por el Vaticano, que en el mes de enero de 2007 lo supendió “a divinis”.
El 17 de junio de 2007 el Partido Liberal Radical Auténtico (PLRA), primera fuerza de la oposición paraguaya, decidió no presentar candidato propio y respaldar la candidatura presidencial de Lugo a cambio de que uno de sus dirigentes le acompañe como aspirante a la Vicepresidencia.
El 18 de septiembre de 2007, la mayoría de los partidos y movimientos políticos y las organizaciones sociales de la Concertación Nacional (CN) constituyeron formalmente la ALIANZA PATRIÓTICA PARA EL CAMBIO (APC) con los movimientos y partidos del Bloque Social y Popular (BSP), para propugnar la candidatura de Fernando Lugo a Presidente de la República del Paraguay y la de un candidato del Partido Liberal Radical Auténtico (PLRA) para Vicepresidente en las elecciones generales de 2008.
El 20 de abril del 2008 fue elegido presidente de la República del Paraguay, venciendo al Partido Colorado que se mantuvo 61 años en el poder.